Η χοληστερόλη LDL, γνωστή ως «κακή» χοληστερόλη, φάνηκε να μειώνεται έως και 60% χάρη σε ένα πειραματικό χάπι, την ενλισιτίδη (enlicitide), σύμφωνα με νέα κλινική δοκιμή φάσης 3 που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine.
Η ανάπτυξη της enlicitide προέκυψε άμεσα από ερευνητικό έργο που πραγματοποιήθηκε στο UT Southwestern. Πριν από δεκαετίες, η ανακάλυψη του υποδοχέα της LDL στα ηπατικά κύτταρα, ο οποίος απομακρύνει την LDL χοληστερόλη από το αίμα, αποτέλεσε θεμελιώδες βήμα για την κατανόηση του μεταβολισμού των λιπιδίων.
Η ανακάλυψη αυτή άνοιξε τον δρόμο για την ανάπτυξη των στατινών, της κατηγορίας φαρμάκων που χρησιμοποιείται ευρύτερα σήμερα για τη μείωση της χοληστερόλης. Μετέπειτα έρευνα από το Dallas Heart Study στο UT Southwestern αποκάλυψε ότι ορισμένα άτομα εμφανίζουν χαμηλότερα επίπεδα LDL χοληστερόλης λόγω γενετικών μεταβολών που οδηγούν σε μειωμένη παραγωγή της πρωτεΐνης PCSK9.
Η PCSK9 μειώνει τον αριθμό των υποδοχέων LDL στα ηπατικά κύτταρα, επιβραδύνοντας την ικανότητα του ήπατος να απομακρύνει την LDL χοληστερόλη από την κυκλοφορία. Η κατανόηση αυτού του μηχανισμού άνοιξε τον δρόμο για την ανάπτυξη θεραπειών που στοχεύουν την PCSK9, προσφέροντας νέες δυνατότητες για αποτελεσματικότερη ρύθμιση της χοληστερόλης.
Από την ανακάλυψη της PCSK9 στα νέα φάρμακα
Η ανακάλυψη του ρόλου της PCSK9 οδήγησε στην ανάπτυξη ενέσιμων θεραπειών που αναστέλλουν τη δράση της, αρχικά μέσω μονοκλωνικών αντισωμάτων και στη συνέχεια μέσω μικρών παρεμβατικών RNA που εμποδίζουν την ίδια τη σύνθεση της πρωτεΐνης. Τα μονοκλωνικά αντισώματα, όπως οι υπάρχουσες θεραπείες της κατηγορίας, μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης κατά περίπου 60%.
Η enlicitide λειτουργεί με παρόμοιο τρόπο, δεσμεύοντας την PCSK9 στην κυκλοφορία του αίματος. Ωστόσο, σε αντίθεση με τις ενέσιμες θεραπείες, χορηγείται από το στόμα μία φορά την ημέρα σε μορφή χαπιού, προσφέροντας μια πιο εύχρηστη εναλλακτική.
Μέσα στη νέα κλινική δοκιμή
Στη νέα κλινική δοκιμή φάσης 3, αξιολογήθηκε η ικανότητα της enlicitide να μειώνει την LDL χοληστερόλη σε 2.909 ασθενείς που είτε είχαν ήδη αθηροσκλήρωση είτε θεωρούνταν υψηλού κινδύνου λόγω σχετικών παθήσεων. Τα δύο τρίτα των συμμετεχόντων έλαβαν το υπό μελέτη φάρμακο, ενώ το υπόλοιπο τρίτο έλαβε εικονικό φάρμακο (placebo).
Παρότι η συντριπτική πλειονότητα των εθελοντών λάμβανε ήδη στατίνη, οι μέσες τιμές LDL χοληστερόλης ήταν 96 mg/dl, σημαντικά υψηλότερες από τα προτεινόμενα όρια των 70 mg/dl για άτομα με αθηροσκλήρωση και 55 mg/dl για όσους διατρέχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, όσοι έλαβαν enlicitide εμφάνισαν μείωση της LDL χοληστερόλης κατά περίπου 60% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η enlicitide φάνηκε επίσης να μειώνει σημαντικά και άλλους λιπιδικούς δείκτες που σχετίζονται με καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως η μη-HDL χοληστερόλη, η απολιποπρωτεΐνη Β και η λιποπρωτεΐνη(a). Τα αποτελέσματα παρέμειναν σταθερά και κατά τη διάρκεια παρακολούθησης ενός έτους.
Μια ξεχωριστή κλινική δοκιμή βρίσκεται ήδη σε εξέλιξη, με στόχο να διαπιστωθεί αν η μεγάλη μείωση της LDL χοληστερόλης που επιτυγχάνει η enlicitide μεταφράζεται τελικά σε λιγότερα εμφράγματα και εγκεφαλικά επεισόδια.
