Ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αντικαταθλιπτικό φάρμακο θα μπορούσε να βοηθήσει το ανοσοποιητικό σύστημα να καταπολεμήσει τον καρκίνο, σύμφωνα με έρευνα του διάσημου Πανεπιστημίου UCLA. Η πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) (SSRIs) ενισχύουν σημαντικά την ικανότητα των Τ-κυττάρων να καταπολεμούν τον καρκίνο και καταστέλλουν την ανάπτυξη του όγκου σε μια σειρά από τύπους καρκίνου τόσο σε μοντέλα όγκων ποντικιών όσο και σε ανθρώπινα μοντέλα όγκων. Η εργασία προσδιόρισε τον μεταφορέα σεροτονίνης (SERT) ως έναν πολλά υποσχόμενο στόχο σημείου ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος.
«Αποδεικνύεται ότι οι SSRIs δεν κάνουν μόνο τον εγκέφαλό μας πιο ευτυχισμένο, αλλά και τα Τ κύτταρα μας πιο ευτυχισμένα – ακόμη και όταν καταπολεμούν τους όγκους», δήλωσε η επικεφαλής της έρευνας Lili Yang, PhD, μέλος του Κέντρου Αναγεννητικής Ιατρικής και Έρευνας Βλαστοκυττάρων Eli and Edythe Broad στο UCLA. «Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται ευρέως και με ασφάλεια για τη θεραπεία της κατάθλιψης εδώ και δεκαετίες, οπότε η επαναχρησιμοποίησή τους για τον καρκίνο θα ήταν πολύ πιο εύκολη από την ανάπτυξη μιας εντελώς νέας θεραπείας».
H Yang είναι η κύρια συγγραφέας της δημοσιευμένης εργασίας των ερευνητών στο Cell, με τίτλο «Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis», στην οποία κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα ευρήματά τους «… παρέχουν θεμελιώδεις πληροφορίες για το μοριακό δίκτυο που διέπει την αντικαρκινική ανοσία των Τ-κυττάρων και θα μπορούσε να καθοδηγήσει την ανάπτυξη ανοσοθεραπείας του καρκίνου επόμενης γενιάς».
Ο αποκλεισμός των σημείων ανοσολογικού ελέγχου (ICB) (Immune Checkpoint Blockade) είναι μια «ισχυρή στρατηγική για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου», γράφουν οι συγγραφείς, και από το 2024, 13 θεραπείες αντισωμάτων ICB έχουν εγκριθεί από τον FDA για τη θεραπεία συμπαγών όγκων. Αυτές οι θεραπείες στοχεύουν το κυτταροτοξικό αντιγόνο Τ-λεμφοκυττάρων 4 (CTLA-4), την πρωτεΐνη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1), τον ligand προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-L1) ή το γονίδιο ενεργοποίησης λεμφοκυττάρων 3 (LAG-3). Ωστόσο, συνέχισαν οι συγγραφείς, παρά τις «αξιοσημείωτες» περιπτώσεις πλήρους ύφεσης σε ορισμένους ασθενείς, «… η αποτελεσματικότητα της ICB περιορίζεται από τα ατομικά χαρακτηριστικά των ασθενών, καθώς η σημασία των συγκεκριμένων σημείων ελέγχου ποικίλλει σε κάθε τύπο όγκου και σε κάθε μεμονωμένο μικροπεριβάλλον όγκου (TME)».
Οι θεραπείες ICB έχουν αποτέλεσμα μόνο σε περίπου 15-25% των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία και πολλά από αυτά τα άτομα θα παρουσιάσουν υποτροπή του όγκου. Και ενώ έχει σημειωθεί κάποια πρόοδος στον συνδυασμό των υφιστάμενων θεραπειών ICB για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας, η ομάδα δήλωσε: “… ο εντοπισμός μη πλεονασματικών ανοσοτροποποιητικών μορίων που αναδιαμορφώνουν το TME για την καλύτερη υποστήριξη μιας ισχυρής ανοσολογικής απόκρισης παραμένει στο επίκεντρο της τρέχουσας έρευνας για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου.
Σύμφωνα με το CDC, ένας στους οκτώ ενήλικες στις Ηνωμένες Πολιτείες λαμβάνει αντικαταθλιπτικό και οι SSRI είναι οι πιο συχνά συνταγογραφούμενοι. Αυτά τα φάρμακα αυξάνουν τα επίπεδα σεροτονίνης -της «ορμόνης της ευτυχίας» του εγκεφάλου- εμποδίζοντας τη δραστηριότητα του μεταφορέα σεροτονίνης.
Ενώ η σεροτονίνη είναι περισσότερο γνωστή για το ρόλο που παίζει στον εγκέφαλο, «μόνο το 5% περίπου της σεροτονίνης του σώματος συντίθεται στον εγκέφαλο», σημείωσε η ομάδα. Η σεροτονίνη είναι, σημαντικό, επίσης ένας κρίσιμος παράγοντας σε διαδικασίες που συμβαίνουν σε όλο το σώμα, συμπεριλαμβανομένης της πέψης, του μεταβολισμού και της ανοσολογικής δραστηριότητας.
Η Γιανγκ και η ομάδα της άρχισαν για πρώτη φορά να διερευνούν το ρόλο της σεροτονίνης στην καταπολέμηση του καρκίνου, αφού παρατήρησαν ότι τα ανοσοποιητικά κύτταρα που απομονώθηκαν από όγκους είχαν υψηλότερα επίπεδα μορίων που ρυθμίζουν τη σεροτονίνη. Αρχικά, επικεντρώθηκαν στη ΜΑΟ-Α, ένα ένζυμο που διασπά τη σεροτονίνη και άλλους νευροδιαβιβαστές, συμπεριλαμβανομένης της νορεπινεφρίνης και της ντοπαμίνης.
Το 2021, η Yang και οι συνεργάτες της ανέφεραν ότι τα Τ κύτταρα παράγουν ΜΑΟ-Α όταν αναγνωρίζουν όγκους, γεγονός που δυσκολεύει την καταπολέμησή τους κατά του καρκίνου. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι αναστολείς της ΜΑΟ (MAOIs) βοηθούν τα Τ κύτταρα να ξεπεράσουν το σημείο ανοσολογικού ελέγχου για να καταπολεμήσουν καλύτερα τον καρκίνο και έδειξαν επίσης ότι οι MAOIs μπλοκάρουν τα ανοσοκατασταλτικά μακροφάγα που σχετίζονται με τον όγκο, γεγονός που υποδηλώνει ότι η χρήση τους θα μπορούσε να βελτιώσει την ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Η συνδυασμένη έρευνά τους έδειξε ότι η θεραπεία ποντικιών με μελάνωμα και καρκίνο του παχέος εντέρου με τη χρήση ΜΑΟΙ – η πρώτη κατηγορία αντικαταθλιπτικών φαρμάκων που εφευρέθηκε – βοήθησε τα Τ κύτταρα να επιτεθούν αποτελεσματικότερα στους όγκους.
Για την εργασία τους που αναφέρεται τώρα στο Cell, η ομάδα δοκίμασε SSRIs σε ποντίκια και ανθρώπινα μοντέλα όγκων που αντιπροσωπεύουν το μελάνωμα, τον καρκίνο του μαστού, του προστάτη, του παχέος εντέρου και της ουροδόχου κύστης. Διαπίστωσαν ότι η θεραπεία με SSRI μείωσε το μέσο μέγεθος του όγκου πάνω από 50% και έκανε τα Τ-κύτταρα που καταπολεμούν τον καρκίνο, γνωστά ως κύτταρα-δολοφόνοι Τ, πιο αποτελεσματικά στη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων.
«Οι SSRI έκαναν τα κύτταρα δολοφόνος Τ πιο ευτυχισμένα στο κατά τα άλλα καταπιεστικό περιβάλλον του όγκου, αυξάνοντας την πρόσβασή τους σε σήματα σεροτονίνης, αναζωογονώντας τα για να καταπολεμήσουν και να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα», δήλωσε η Yang, η οποία είναι επίσης καθηγητής μικροβιολογίας, ανοσολογίας και μοριακής γενετικής και μέλος του UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center.
«… αναγνωρίζουμε το SERT ως σημείο ανοσολογικού ελέγχου που ρυθμίζει αρνητικά την αντικαρκινική ανοσία των CD8 Τ-κυττάρων μέσω της διαμόρφωσης της ενδοογκικής Τ-κυτταρικής αυτοκρινικής σεροτονίνης και καταδεικνύουμε τη δυνατότητα στόχευσης του ενδοογκικού άξονα σεροτονίνης με τη χρήση αντικαταθλιπτικών SSRI για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου με βάση τα Τ-κύτταρα», ανέφεραν περαιτέρω οι ερευνητές.
Η ομάδα διερεύνησε επίσης κατά πόσον ο συνδυασμός SSRI με τις υπάρχουσες θεραπείες για τον καρκίνο θα μπορούσε να βελτιώσει τα αποτελέσματα της θεραπείας. Δοκίμασαν έναν συνδυασμό ενός SSRI και μιας θεραπείας ICB κατά του αντισώματος PD-1 σε μοντέλα ποντικιών με μελάνωμα και καρκίνο του παχέος εντέρου. Οι θεραπείες ICB δρουν μπλοκάροντας μόρια ανοσολογικού σημείου ελέγχου που κανονικά καταστέλλουν τη δραστηριότητα των ανοσοκυττάρων, επιτρέποντας στα Τ κύτταρα να επιτεθούν αποτελεσματικότερα στους όγκους. Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά και έδειξαν ότι ο συνδυασμός μείωσε σημαντικά το μέγεθος του όγκου σε όλα τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία και μάλιστα πέτυχε πλήρη ύφεση σε ορισμένες περιπτώσεις.
«Οι αποκλεισμοί των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος είναι αποτελεσματικοί σε λιγότερο από το 25% των ασθενών», δήλωσε ο James Elsten-Brown, μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο Yang και συν-συγγραφέας της μελέτης. «Εάν ένα ασφαλές, ευρέως διαθέσιμο φάρμακο όπως ένας SSRI θα μπορούσε να κάνει αυτές τις θεραπείες πιο αποτελεσματικές, θα είχε τεράστιο αντίκτυπο». Στην εργασία τους, η ομάδα σημειώνει: «Τα ευρήματά μας παρέχουν μια ορθολογική μηχανιστική βάση για τη διερεύνηση των κλινικών επιδράσεων των SSRIs στην αντικαρκινική ανοσία των CD8 T κυττάρων και την εξέταση των πιθανών οφελών του συνδυασμού των SSRIs με τα υπάρχοντα ICBs σε ασθενείς με καρκίνο», ανέφερε η ομάδα.
Η Yang πρόσθεσε ότι η χρήση των υφιστάμενων φαρμάκων που έχουν εγκριθεί από τον FDA θα μπορούσε να επιταχύνει τη διαδικασία εισαγωγής νέων θεραπειών για τον καρκίνο στους ασθενείς, γεγονός που καθιστά την έρευνα αυτή ιδιαίτερα ελπιδοφόρα. «Μελέτες εκτιμούν ότι ο αγωγός από τον πάγκο στην κλίνη για νέες θεραπείες του καρκίνου κοστίζει κατά μέσο όρο 1,5 δισεκατομμύριο δολάρια», δήλωσε η ίδια. «Όταν το συγκρίνετε αυτό με το εκτιμώμενο κόστος των 300 εκατομμυρίων δολαρίων για την επαναχρησιμοποίηση εγκεκριμένων από τον FDA φαρμάκων, είναι σαφές γιατί η προσέγγιση αυτή έχει τόσες δυνατότητες».
Η πρόσφατα προσδιορισθείσα θεραπευτική στρατηγική καλύπτεται από αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας που κατέθεσε η Ομάδα Τεχνολογικής Ανάπτυξης του UCLA για λογαριασμό των Regents του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια, με συν-εφευρέτες τους Yang και Li.
