Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού (Triple-Negative Breast Cancer – TNBC) αποτελεί μία από τις πιο επιθετικές και δύσκολα αντιμετωπίσιμες μορφές της νόσου. Χαρακτηρίζεται από την απουσία υποδοχέων οιστρογόνων, προγεστερόνης και HER2, γεγονός που αποκλείει τη χρήση ορμονικών θεραπειών και στοχευμένων HER2 αναστολέων, οι οποίοι χρησιμοποιούνται σε άλλους υποτύπους.
Η νόσος συνδέεται με υψηλό κίνδυνο πρώιμης υποτροπής και μετάστασης, ενώ η θεραπευτική αντιμετώπιση βασίζεται κυρίως στη χημειοθεραπεία. Η ανάγκη για νέες θεραπευτικές στρατηγικές είναι επιτακτική, ιδιαίτερα για την αντιμετώπιση της χημειοαντοχής και των μηχανισμών επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων.
Η πιταβαστατίνη (Livalo – Kowa Pharmaceuticals America) ανήκει στους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης και χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας και της μικτής δυσλιπιδαιμίας. Μειώνει τα επίπεδα LDL χοληστερόλης, αυξάνει την HDL και συμβάλλει στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.
Σε αντίθεση με άλλες στατίνες, η πιταβαστατίνη μεταβολίζεται σε μικρότερο βαθμό από το σύστημα του κυτοχρώματος P450, γεγονός που περιορίζει τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις – ένα κρίσιμο πλεονέκτημα για ογκολογικούς ασθενείς που λαμβάνουν πολυφαρμακία.
Τα τελευταία χρόνια, πληθώρα προκλινικών μελετών δείχνει ότι οι στατίνες εμφανίζουν αντικαρκινικές ιδιότητες ανεξάρτητες από τη λιπιδαιμική τους δράση. Έχουν καταγραφεί μηχανισμοί όπως η επαγωγή απόπτωσης, η αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και η παύση του κυτταρικού κύκλου, ακόμη και σε κύτταρα TNBC.
Ειδικά, σύμφωνα με το PharmacyTimes, η πιταβαστατίνη φαίνεται να παρεμβαίνει σε κρίσιμα μονοπάτια επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων, επηρεάζοντας τη σύνθεση χοληστερόλης μέσω του μεβαλονικού μονοπατιού. Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι μπορεί να ενεργοποιήσει τη λεγόμενη αυτοφαγία-εξαρτώμενη φερρόπτωση – έναν ρυθμιζόμενο τύπο κυτταρικού θανάτου, διαφορετικό από την απόπτωση.
Η φερρόπτωση θεωρείται ιδιαίτερα ελκυστικός στόχος στην ογκολογία, καθώς μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία των όγκων τόσο στη μονοθεραπεία όσο και σε συνδυαστικές αγωγές.
Ενθαρρυντικά προκλινικά δεδομένα στον TNBC
Σε πρόσφατη μελέτη από ερευνητές του Korea University, η πιταβαστατίνη αναγνωρίστηκε ως άμεσος αναστολέας της αντιαποπτωτικής πρωτεΐνης Mcl-1, η οποία σχετίζεται στενά με την ανθεκτικότητα στη θεραπεία και την κακή πρόγνωση στον TNBC.
Η δέσμευση της πιταβαστατίνης στη Mcl-1 οδήγησε σε αποσταθεροποίηση της πρωτεΐνης, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και ενεργοποίηση αποπτωτικών μηχανισμών. Αξιοσημείωτο είναι ότι η δράση της ήταν ιδιαίτερα έντονη σε καρκινικά κύτταρα με χαρακτηριστικά «stem-like», τα οποία ευθύνονται για μεταστάσεις και υποτροπές.
Τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν τόσο σε οργανοειδή προερχόμενα από ασθενείς όσο και σε ζωικά μοντέλα, χωρίς να παρατηρηθεί σημαντική τοξικότητα.
Παράλληλα, άλλες μελέτες δείχνουν ότι ο συνδυασμός πιταβαστατίνης με αναστολείς της οδού AKT οδηγεί σε συνεργιστική αντικαρκινική δράση, εκμεταλλευόμενος τις εξαρτήσεις των TNBC κυττάρων από τη χοληστερόλη και τα σηματοδοτικά μονοπάτια επιβίωσης.
Τι σημαίνουν όλα αυτά για την κλινική πράξη
Παρότι τα δεδομένα είναι προς το παρόν προκλινικά, τα ευρήματα ενισχύουν το ενδιαφέρον για την επανατοποθέτηση (drug repurposing) της πιταβαστατίνης ως επικουρικής ή συνδυαστικής θεραπείας στον TNBC, ειδικά σε ασθενείς με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές.
Το επόμενο βήμα είναι ο σχεδιασμός κλινικών μελετών που θα αξιολογήσουν την ασφάλεια, τη δοσολογία, τη φαρμακοκινητική και την αποτελεσματικότητα της πιταβαστατίνης στον συγκεκριμένο πληθυσμό. Το γεγονός ότι πρόκειται για φάρμακο με μακροχρόνια χρήση και τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας αποτελεί σημαντικό πλεονέκτημα.
Τέλος, η αναζήτηση βιοδεικτών ανταπόκρισης θα μπορούσε να ανοίξει τον δρόμο για πιο εξατομικευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις στον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού.
