Μία συνεργατική ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής επιστήμονες από το VCU Massey Comprehensive Cancer Center και το Huntsman Cancer Institute του Πανεπιστημίου της Γιούτα, έχει εντοπίσει ένα στοχευμένο φάρμακο που θα μπορούσε να θεραπεύσει αποτελεσματικά μια επιθετική κακοήθεια των μαλακών μορίων, η οποία εμφανίζεται συχνότερα σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες.
Τα νέα ευρήματα, που δημοσιεύτηκαν στο Nature Communications, υποδεικνύουν ότι ο αποκλεισμός μιας συγκεκριμένης γενετικής οδού μπορεί να αναστρέψει μια σειρά από κυτταρικές αλληλεπιδράσεις που προάγουν τον όγκο, να αποκαταστήσει τη λειτουργία του DNA και να ωφελήσει ασθενείς με συναφές σάρκωμα (synovial sarcoma).
Το συναφές σάρκωμα είναι ένας ασυνήθιστος τύπος καρκίνου που αναπτύσσεται στους μύες και τους συνδέσμους. Συνήθως εξελίσσεται αργά, αλλά όταν εξαπλωθεί, είναι ανίατο.
«Αυτή η νόσος είναι πραγματικά τραγική, γιατί τείνει να πλήττει νεαρότερους ασθενείς, με κακά μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. Η ανάπτυξη αποτελεσματικών στοχευμένων θεραπειών έχει γίνει επιστημονική προτεραιότητα για τη θεραπεία αυτού του σπάνιου αλλά θανατηφόρου καρκίνου», δήλωσε ο Anthony Faber, Ph.D., συν-συγγραφέας της μελέτης και κάτοχος της έδρας Natalie N. and John R. Congdon, Sr. στην έρευνα καρκίνου στο VCU Massey. «Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων στους ασθενείς με συναφές σάρκωμα.»
Σε περίπου ένα τρίτο των σαρκωμάτων, ένα γεγονός μετατόπισης προκαλεί την ανταλλαγή τμημάτων δύο χρωμοσωμάτων, δημιουργώντας μια σύντηξη δύο γονιδίων στο σημείο ανταλλαγής. Αυτός ο συνδυασμός απρόβλεπτων γονιδίων διαταράσσει τις φυσιολογικές βιολογικές λειτουργίες του κυττάρου και οδηγεί στον σχηματισμό όγκου. Στο συναφές σάρκωμα, η συντηγμένη αυτή γονιδιακή μορφή ονομάζεται SS18::SSX.
«Όταν αυτά τα γονίδια συντήκονται, αναδιαμορφώνουν ολόκληρο το γονιδίωμα, ενεργοποιούν γονίδια που συνήθως δεν ενεργοποιούνται και απενεργοποιούν γονίδια που κανονικά δεν θα έπρεπε να απενεργοποιηθούν», δήλωσε ο Faber, ο οποίος είναι επίσης καθηγητής μοριακής βιολογίας στοματικής και κρανιοπροσωπικής περιοχής στη Σχολή Οδοντιατρικής του VCU.
Ένα από τα μεμονωμένα γονίδια του SS18::SSX συνήθως συνδυάζεται με άλλες πρωτεΐνες που ρυθμίζουν το DNA στο σύμπλεγμα BAF (BRG1-associated factor). Όταν όμως τα γονίδια συντήκονται, υπερκαλύπτουν κι αποδομούν τη φυσιολογική λειτουργία αυτών των ρυθμιστικών πρωτεϊνών, καταστρέφοντας ταυτόχρονα μια ξεχωριστή σταθεροποιητική πρωτεΐνη, τη SMARCE1. Τελικά, η αποδόμηση της SMARCE1 προκαλεί κατάρρευση της φυσιολογικής δομής του DNA των κυττάρων, διαλύοντας τον «βιολογικό κινητήρα» τους και ανοίγοντας τον δρόμο για την ανάπτυξη του όγκου.
Χρησιμοποιώντας το DepMap, μια τεράστια βάση δεδομένων και εργαλείων ανάλυσης που στοχεύει στη χαρτογράφηση του γενετικού τοπίου όλων των ανθρώπινων καρκίνων για τον εντοπισμό νέων θεραπευτικών στόχων, η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι ο στόχος μιας συγκεκριμένης γενετικής οδού, γνωστής ως οδός SUMOylation, ήταν ιδιαιτέρως αποτελεσματικός σε προκλινικά μοντέλα του συναφούς σαρκώματος.
Στοχευμένο φάρμακο & οδός SUMOylation: Τι παρατήρησαν οι ερευνητές
Με τον αποκλεισμό αυτής της γενετικής οδού, οι ερευνητές:
- Ανέστρεψαν τη λειτουργία του SS18::SSX
- Αποκατέστησαν τη φυσιολογική δραστηριότητα του συμπλέγματος BAF
- Εμπόδισαν την καταστροφή της SMARCE1
Η ομάδα έδειξε σημαντική μείωση όγκων σε κύτταρα συναφούς σαρκώματος χρησιμοποιώντας έναν στοχευμένο αναστολέα, το TAK-981, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
«Η αναστολή της SUMOylation πρέπει να θεωρηθεί μια συναρπαστική νέα στρατηγική για τη θεραπεία του συναφούς σαρκώματος», δήλωσε ο Senthil Radhakrishnan, Ph.D., συν-συγγραφέας της μελέτης, μέλος του προγράμματος έρευνας Καρκινικής Βιολογίας στο VCU Massey και αναπληρωτής καθηγητής στο Τμήμα Παθολογίας της Ιατρικής Σχολής του VCU. «Τα δεδομένα μας παρέχουν ισχυρή τεκμηρίωση για να εξεταστεί περαιτέρω το TAK-981 σε κλινικές δοκιμές, είτε μόνο του είτε σε συνδυασμό με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία.»
Απαιτείται πρόσθετη χρηματοδότηση για την έναρξη περαιτέρω δοκιμών μέσω κλινικών μελετών. Η ομάδα του Faber επίσης διερευνά την αποτελεσματικότητα του TAK-981 σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία στο συναφές σάρκωμα.
«Είναι εξαιρετικά ενθαρρυντικό για τους ασθενείς μας ότι αυτό το φάρμακο είναι ικανό να αναστρέψει την καταστροφή του συμπλέγματος BAF, που βρίσκεται στον πυρήνα αυτής της νόσου», δήλωσε ο Kevin Jones, M.D., συν-συγγραφέας της μελέτης, επικεφαλής του Sarcoma Disease Center στο Huntsman Cancer Institute και κάτοχος της έδρας L.B. and Olive S. Young στην έρευνα καρκίνου στο Τμήμα Ορθοπαιδικής του Πανεπιστημίου της Γιούτα.
«Ελπίζω ότι θα μπορέσουμε να κινητοποιήσουμε τις προσπάθειες ώστε αυτό το φάρμακο να εισαχθεί σε κλινική δοκιμή για ασθενείς με συναφές σάρκωμα στο άμεσο μέλλον, καθώς δεν υπάρχει κάποια άλλη θεραπεία που να μπορεί προβλέψιμα να θεραπεύσει αυτή τη θανατηφόρα νόσο.»
Πηγή: worldpharmanews.com
