fbpx

Οι Πρωτεϊνικές Αλληλεπιδράσεις Μεταξύ του SARS-CoV-2 και του Ανθρώπινου Ξενιστή Δείχνουν τους Στόχους για Θεραπεία

Για την ανακάλυψη ισχυρών αντιϊκών φαρμάκων έναντι του SARS-CoV-2, μια ομάδα επιστημόνων χαρτογράφησε τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ ιικών πρωτεϊνών και πρωτεϊνών στον ανθρώπινο ξενιστή και στη συνέχεια εντόπισε φάρμακα στόχους.

Μελέτες in vitro αποκάλυψαν πολλά υποσχόμενα αντιικά υποψήφια φάρμακα.

Μία από τις έρευνες σε προτεραιότητα κατά της πανδημίας Covid-19 είναι ο εντοπισμός αποτελεσματικών αντιικών κατά του SARS-CoV-2 για τη θεραπεία ασθενών στο αρχικό στάδιο της μόλυνσης.

Ο στόχος είναι να αποφευχθεί η εξέλιξη σε σοβαρές ασθένειες (υπερφλεγμονώδης φάση) και να μειωθεί η μετάδοση του ιού.

Οι Πρωτεϊνικές Αλληλεπιδράσεις Μεταξύ του SARS-CoV-2 και του Ανθρώπινου Ξενιστή Δείχνουν τους Στόχους για Θεραπεία

Μια γρήγορη προσέγγιση στην έρευνα είναι να επαναξιολογηθούν τα αντιικά φάρμακα.

Η ομάδα του Pr Nevan Krogan, από το Ινστιτούτο Ποσοτικών Βιοεπιστημών (QBI) στο Πανεπιστήμιο Καλιφόρνιας του Σαν Φρανσίσκο (UCSF), σε συνεργασία με την Ιατρική Σχολή Icahn στη Νέα Υόρκη και το Ινστιτούτο Pasteur στο Παρίσι, δημοσιεύει στο "Nature" μια πρωτότυπη μελέτη που βασίζεται στη χαρτογράφηση της αλληλεπίδρασης πρωτεϊνών του SARS-CoV-2.

Αυτή η εργασία ανοίγει επίσης τον δρόμο για την καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο ο ιός εισβάλλει στα κύτταρα του ξενιστή του για αναπαραγωγή.

Περίπου 332 αλληλεπιδράσεις

Οι ερευνητές χαρτογράφησαν συστηματικά όλες τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των πρωτεϊνών SARS-CoV-2 και των ανθρώπινων πρωτεϊνών κατά τη διάρκεια της μόλυνσης.

Για να γίνει αυτό, κλωνοποίησαν ξεχωριστά, και επισήμαναν 26 από τις 29 πρωτεΐνες του ιού στα ανθρώπινα κύτταρα (HEK293T).

Εντόπισαν 332 αλληλεπιδράσεις μεταξύ των πρωτεϊνών του ιού και εκείνων του ξενιστή.

Επιπλέον, αρκετές ιικές πρωτεΐνες (συμπεριλαμβανομένων των Ν, nsp9, nsp13, ORF3a και ORF6) στοχεύουν σε κυτταρικές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην έμφυτη ανοσία.

Μεταξύ των 332 αλληλεπιδράσεων που περιγράφονται, 66 ανθρώπινες πρωτεΐνες στοχεύονται από 69 γνωστές ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων 29 εγκεκριμένων φαρμάκων, 12 υπό κλινική δοκιμή και 28 σε προ-κλινική δοκιμή.

Προκειμένου να δοκιμαστεί η δράση κατά του SARS-CoV-2 αυτών των ενώσεων in vitro, η ομάδα της Καλιφόρνιας συνεργάστηκε με τις ομάδες του Pr Christoph ed'Enfert στο Ινστιτούτο Pasteur (Παρίσι) και του Pr Adolfo Garcia-Sastre στην Ιατρική Σχολή Icahn (Νέα Υόρκη).

Οι δύο ομάδες έχουν δοκιμάσει 47 από τις 69 ενώσεις μέχρι σήμερα.

Η in vitro μελέτη εντόπισε δύο κατηγορίες ενώσεων που μειώνουν την ιική μολυσματικότητα: αναστολείς της απόκρισης mRNA και ρυθμιστές των υποδοχέων Sigma1 και Sigma2 (υποδοχείς ενδοπλασματικού δικτύου).

Δέκα φάρμακα αποτελεσματικά in vitro, και ένα προ-ιικό

Δέκα φάρμακα έχουν δείξει in vitro αποτελεσματικότητα έναντι του SARS-CoV-2.

Δύο αναστολείς της απόκρισης mRNA έχουν ισχυρή αντιική δράση: η zotatifin, σε μια δοκιμή φάσης 1/2 ενάντια σε συμπαγείς καρκίνους και η ternatin-4 (plitidepsin), ένα αντικαρκινικό φάρμακο που χρησιμοποιείται κατά του πολλαπλού μυελώματος.

Οι δύο εταιρείες που παράγουν αυτά τα φάρμακα (eFFECTOR Therapeutics στο Σαν Ντιέγκο, PharmaMar στη Μαδρίτη) έχουν ήδη ανακοινώσει ότι θα ξεκινήσουν κλινικές δοκιμές για την Covid-19.

Μεταξύ των πολλών φαρμάκων που είναι γνωστό ότι ρυθμίζουν τους υποδοχείς Sigma1 και Sigma2, πολλά έχουν δείξει αντιική δραστικότητα in vitro όπως:

Αντιισταμινικά (κλοπερατίνη και κλεμαστίνη), αντιψυχωσικά (αλοπεριδόλη και μελπόνη), ένα ανθελονοσιακό (υδροξυχλωροκίνη, συμπεριλαμβανομένων των δοκιμών κατά Covid), η ορμόνη προγεστερόνη, ένα αγχολυτικό (σιραμεσίνη) και δύο προκλινικές ενώσεις συμπεριλαμβανομένου του PB28.

Είναι ενδιαφέρον ότι το ΡΒ28 δείχνει μεγαλύτερη αντιική δραστικότητα από την υδροξυχλωροκίνη στη δοκιμή in vitro, με μεγαλύτερη εκλεκτικότητα.

Σύμφωνα με τους ερευνητές, απομένει να δούμε αν η φαρμακοκινητική των αντιισταμινών θα είναι κατάλληλη για αντιική θεραπεία και συμβουλεύουν να μην χρησιμοποιούνται αυτά εκτός κλινικών δοκιμών, λόγω του κινδύνου παρενεργειών.

Περιέργως, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι ένα φάρμακο, η δεξτρομορφάνη που βρέθηκε σε σιρόπια για βήχα OTC, έχει προ-ιική δραστηριότητα in vitro.

Αυτό συνεπώς είναι αξιοσημείωτο, ενώ περιμένουμε σε βάθος μελέτες.

Αυτά είναι in vitro αποτελέσματα, και δεν έχουν αποδειχθεί κλινικά, τονίζει ο καθηγητής Brian Shoichet (UCSF).

Ωστόσο, επειδή αυτό είναι προ-ιικό αποτέλεσμα, απαιτούνται μελέτες.

Το πλεονέκτημα των αντιικών που στοχεύουν τον ξενιστή

Τα αντιικά που στοχεύουν τον ξενιστή έχουν το πλεονέκτημα, σε σύγκριση με εκείνα που στοχεύουν άμεσα τον ιό, να παρακάμψουν το πρόβλημα της αντίστασης που αποκτήθηκε με μετάλλαξη του ιικού γονιδίου.

Θα μπορούσαν επίσης να παρέχουν αποτελεσματική αντιική δράση έναντι μιας ολόκληρης σειράς ιών (και κορωνοϊών) για μελλοντικές πανδημίες.

Τέλος, αυτή η μελέτη διευρύνει το οπλοστάσιο των πολλά υποσχόμενων αντιικών που πρέπει να αξιολογηθούν σε κλινικές δοκιμές, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιικά, συγκεκριμένα εναντίον πρωτεϊνών ξενιστών (όπως το camostat, που στοχεύει την απαραίτητη πρωτεΐνη TMPRSS2 όταν ο ιός εισέρχεται στον υποδοχέα ACE2 του ξενιστή) ή απευθείας ενάντια στον ιό (remdesevir, favipiravir, κ.λπ.).

Αυτό το ερευνητικό έργο ξεκίνησε πριν από δύο μήνες. «Αυτό που με συναρπάζει είναι ότι καταφέραμε να συγκεντρώσουμε τόσους λαμπρούς επιστήμονες από όλο τον κόσμο για να επικεντρωθούμε σε ένα έργο. Αυτό μας επέτρεψε να προχωρήσουμε με μια άνευ προηγουμένου ταχύτητα σε λίγες εβδομάδες, για να κάνουμε έρευνα που συνήθως απαιτεί χρόνια.

Αυτή είναι μια άνευ προηγουμένου συνεργασία στην καριέρα μου», δήλωσε ο Δρ Krogan στο περιοδικό GEN.

D. Gordon Et Al, Nature,10.1038/s41586-020-2286-9, 2020

Κατεβάστε δωρεάν την εφαρμογή "Charami SA" στο κινητό σας και πάντοτε θα έχετε άμεση και επίκαιρη ενημέρωση για όλα τα θέματα του κλάδου της υγείας, της ομορφιάς και της ευεξίας. Επιλέξτε το αντίστοιχο με τα ενδιαφέροντά σας "κουμπί" και περιηγηθείτε στο περιεχόμενό του!

Με την περιήγησή σας στο pharmamanage.gr αποδέχεστε την χρήση cookies.